中國科學院生物物理研究所陳暢研究組繼發現II型α亞型磷脂酰肌醇-4-激酶在腫瘤生長中的作用（Oncogenes，2010）之后，與生物物理所孫飛研究組及伊利諾伊大學厄巴納-香檳分校Klaus Schulten研究組合作，共同于3月28日在Nature Communications報道了關于人源II型α亞型磷脂酰肌醇-4-激酶（hPI4KIIα）的結構功能研究成果Molecular insights into the membrane-associated phosphatidylinositol 4-kinase IIα，該研究成果從分子水平闡明了PI4KIIα激酶活性調節的分子機制。

PI4KIIα是磷脂酰肌醇信號通路和磷脂酰肌醇代謝中的關鍵分子，在PI（4，5）P2生物合成、溶酶體和高爾基體相關膜轉運、細胞內信號通路傳導、病原體吞噬和神經突觸囊泡循環等方面起著重要作用。PI4KIIα的功能異常與腫瘤生長、痙攣性截癱、高雪氏癥和阿爾茨海默癥等人類疾病密切相關，使得PI4KIIα成為了重要的潛在藥物靶點。生理條件下，絕大部分PI4KIIα會被棕櫚酰化修飾并定位在細胞內膜上（主要為高爾基體膜和溶酶體膜），其激酶活性與棕櫚酰化修飾密切相關。此外，膽固醇、β淀粉樣肽等生物分子通過改變生物膜的動態流動性也可以調節其活性。然而，其分子調節機制由于沒有PI4KIIα的精細結構一直沒有得到闡明。

該研究團隊解析獲得了hPI4KIIα催化核心的ADP結合狀態的高分辨率晶體結構，揭示了PI4KIIα不同于PI3K家族蛋白的ATP結合口袋，為針對該潛在靶點的藥物設計提供了結構基礎；與其它磷脂激酶催化核心相比，研究團隊發現PI4KIIα具有三個獨特的插入片段——棕櫚酰化插入片段（Palmitoylation insertion）、富含RK插入片段（RK-rich insertion）和插入片段3，PI4KIIα通過棕櫚酰化插入片段和富含RK插入片段與細胞膜的疏水和靜電相互作用緊密結合在細胞膜表面；同時，基于分子動力學模擬和生化分析手段，推測并驗證了底物磷脂酰肌醇（PI）的結合口袋；更為重要的是，研究團隊通過分子動力學模擬和進一步的生化實驗研究證明：膜環境的改變、棕櫚酰化修飾可以通過棕櫚酰化插入片段的構象漲落來改變底物結合位點的穩定性，從而調節PI4KIIα的激酶活性。

該工作展示了shou個PI4K家族成員精細結構，揭示了一種新的磷脂激酶活性調節機理，為下一步發現該激酶的特異性抑制劑及靶向藥物奠定了基礎，具有重要的生物學意義和應用開發價值。孫飛研究組的碩博研究生周強軍博士（現為Stanford University博士后）和陳暢研究組的李江美博士為該文章的共同第一作者。與此同時，陳暢研究組建立了以PI4KIIα與EGFR雙靶點聯合抗腫liu新策略（Protein and Cell, 2014）。上述研究得到了科技部“973”計劃、“863”計劃和國jia自然科學基金的資助。